De la fabrication à la commercialisation

La mise en culture

 

La première étape de fabrication des vaccins est la mise en culture des agents pathogènes. Les laboratoires pharmaceutiques utilisent différents milieux de culture afin de permettre la multiplication en grand nombre de cellules, de bactéries et de levures.

Les principaux milieux de culture sont :

  •  des protéines bovines
  • des cellules d'embryons de poulet
  • des oeufs embryonnés de poule
  • des cellules diploïdes humaines
  • des levures


La mise au point du produit vaccinal : les différents types de vaccins

 

Vaccins issus d'agents infectieux inactivés


Une fois les agents infectieux identifiés et isolés, on les multiplie en très grand nombre avant de les détruire chimiquement, par la chaleur ou encore par électrocution.



Vaccins issus d'agents vivants atténués

 

Les agents infectieux sont multipliés en laboratoire dans des conditions particulières jusqu'à ce qu'ils perdent par mutations, leur caractère pathogène. Les souches ainsi obtenues sont alors privées de leur pouvoir infectieux et ne pourront donc pas développer de maladies. Cependant, elles conservent leurs antigènes et leurs capacités à provoquer une réponse immunitaire efficace. Ce vaccin est souvent plus efficace et son effet plus durable que celui composé d'agents infectieux inactivés.


 

Vaccins constitués de sous-unités d'agents infectieux


Au lieu de contenir l'intégralité des agents infectieux, ces vaccins ne contiennent que les constituants nécessaires pour engendrer une réponse immunitaire. Certains vaccins sont donc constitués de protéines se trouvant naturellement à la surface de ces virus. Souvent les scientifiques utilisent le génie génétique afin de modifier des levures pour qu'elles produisent les protéines intéressantes en grande quantité.


 

Vaccins constitués de toxines inactivées


Lorsque les agents infectieux produisent des toxines, il est possible de produire des vaccins uniquement à partir de ces toxines. Elles sont alors inactivées chimiquement. On les appelles alors des « toxoïdes » ou des « anatoxines », des toxines rendues inoffensives pour l'organisme humain. Le tétanos et la diphtérie sont deux exemples de maladies contre lesquelles les chercheurs ont créé des vaccins constitués de toxines inactivées.

 

 

 

La fabrication du produit pharmaceutique final

 

Après la mise au point du produit vaccinal, il faut fabriquer le produit pharmaceutique final. On peut donc mélanger des préparations antigéniques afin d'obtenir des vaccins combinés puis on ajoute différents produits (adjuvants, agents de conservation, antibiotiques, stabilisants...) nécessaires à l'efficacité et à la conservation du vaccin.


Les adjuvants

Les adjuvants sont en fait des sels d'aluminium, des aluns. Ils sont ajoutés aux vaccins pour en augmenter l'efficacité. Ils permettent une réponse immunitaire plus forte et plus longue, tout en utilisant moins d'antigènes et un plus petit nombre de doses de vaccins. Chaque dose contient moins de 1 mg d'aluns pour ne pas nuire à l'organisme. Ces aluns sont de l'hydroxyde d'aluminium, du phosphate d'aluminium, du sulfate d'aluminium et de potassium.


Les agents de conservation dans les vaccins

 Ce sont des substances servant à éviter la croissance des bactéries dans le vaccin. Les principaux agents de conservation sont les suivants :

 

  • le formaldéhyde (CH2O)
  • le phénol (C6H6O)
  • le phénoxyéthanol (C8H10O2)
  • le thimérosal (C9H9HgNaO2S)

 

Mais aussi des antibiotiques : les néomycine et polymyxine B.

 

Les stabilisants dans les vaccins

Les agents de stabilisation permettent de maintenir la qualité du vaccin durant son entreposage. Les vaccins contiennent les stabilisants suivants :

  • l'albumine bovine ou sérum bovin : protéine plasmatique
  • l'albumine humaine
  • la gélatine : obtenue par l'ébullition prolongée de peau d'animal et de tissu conjonctif
  • la glycine : acide aminé
  • le lactose : glucide
  • le sorbitol : polyol
  • le sucrose ou saccharose : diholoside
  • les polysorbates 20 ou 80 : émulsifiant

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Les contrôles le long de la chaîne de fabrication des vaccins

 

L'évaluation d'un vaccin est similaire à celle d'un médicament. Son dossier contient une documentation chimique, pharmaceutique, biologique avec si nécessaire une étude de sécurité virale, une documentation toxicologique, pharmacologique et clinique.

L'Union Européenne a instauré des règles concernant les études à réaliser au cours du développement des vaccins.

Ainsi les études chez l'homme sont précédées d'une phase de développement préclinique comprenant des études pharmacologiques et toxicologiques. Ces essais permettant de vérifier l'innocuité, le pouvoir immunogène et la tolérance du vaccin, sont réalisées sur différentes espèces animales en utilisant la même voie d'administration que celle recommandée chez l'homme.

Le développement d'un vaccin se déroule en 4 phases :

 

  • Phases I et II : étude des caractéristiques de la réponse immune, l'interaction avec d'autres vaccins, la relation dose/réponse, le schéma de vaccination.
  • Phases I à III : évaluation de l'immunogénicité, de la tolérance.
  • Phase III : estimation de l'efficacité protectrice
  • Phase IV : études réalisées après la mise sur le marché du vaccin.

 

L'autorisation de mise sur le marché n'est délivrée qu'après une évaluation de la qualité, de l'efficacité et de l'inocuité du vaccin. Autrement dit, les scientifiques font une appréciation de la balance bénéfices/risques.

 

L'autorisation de mise sur le marché des vaccins

 

Cette procédure peut être menée de trois manières différentes :

 

La procédure centralisée

Le demandeur soumet un dossier à l'EMEA (Agence Européenne pour l'Evaluation des Médicaments). Le CHMP (Comité des Médicaments à Usage Humain) mène une enquête puis émet un avis. Après avoir consulté le Comité Permanent (Comité rassemblant tous les Etats de l'Union Européenne), la Commission Européenne de Bruxelles rend la décision administrative, autrement dit, elle octroie l'Autorisation de Mise sur le Marché.

 

La procédure de reconnaissance mutuelle

Un Etat membre enregistre la demande d'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché). La Comission d'AMM donne un avis scientifique et l'AFSSAPS (Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé) rend la décision administrative. L'AMM est octroyée de façon nationale mais elle est valable pour les autres Etats. Si les positions entre les Etats divergent, les membres du CHMP se réunissent et émettent un avis qui sera ensuite jugé à la Comission Européenne.

 

La procédure décentralisée

Un dossier de demande d'AMM est soumis à un laboratoire pharmaceutique. L'Etat membre sur lequel est installé le laboratoire émet un rapport. Ce rapport est commenté par les Etats membres dans lesquels le laboratoire souhaite avoir une AMM. A l'issue de la procédure, les Etats membres octroient nationalement l'AMM. Les agences émettent un rapport. Si les positions entre Etats membres divergent, la même procédure d'arbitrage que dans le cas de la reconnaissance mutuelle s'applique. 

 

La prise en charge des vaccins par l'assurance maladie

 

Tous les vaccins contenus dans le calendrier vaccinal sont remboursés par la sécurité sociale.

Afin d'être remboursés, les vaccins doivent être inscrits sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux.

Après que la Commission de la transparence (instance composée de médecins, de pharmaciens, de spécialistes en méthodologie et épidémiologie dont la mission est d'évaluer les médicaments pour lesquels les laboratoires sollicitent l'inscription sur la liste des médicaments remboursables) ait donné son avis, cette inscription se fait par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.

Cette Commission donne un avis sur :

  • La prise en charge des médicaments par la sécurité sociale en évaluant l'efficacité et les effets indésirables du médicament, sa place dans la stratégie thérapeutique, la gravité de l'affection à laquelle il est destiné, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux et l'intérêt de santé publique.
  • Le conditionnement du médicament
  • Le nombre de patients relevant de cette affection

Ensuite le taux de prise en charge est fixé par l'Uncam selon l'ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu). Il est placé sur une échelle allant de 5 (abscence d'amélioration) à 1 (progrès thérapeutique majeur). Tous ces élèments sont ensuite pris en compte par le Comité Economique des Produits de Santé afin de fixer le prix du vaccin.

Tous ces critères sont comparés à ceux des autres médicaments à même visée thérapeutique.

L'inscription sur la liste des spécialité remboursables aux assurés sociaux est complétée du prix, du taux de remboursement et des indications thérapeutiques.

 

Les contrôles

 

L'AFSSAPS dispose de laboratoires de contrôle afin d'évaluer l'activité biologique, la qualité et l'innocuité des lots de vaccins en comparaison avec les données fournies par le dossier d'AMM. Les normes de contrôle et de fabrication sont celles de la pharmacopée européenne afin de bénéficier de critères de qualités communs dans toute l'Union Européenne pour faciliter la libre circulation des vaccins.

Ces contrôles concernent l'identité, l'activité, la sécurité microbiologique et virale et la stabilité du vaccin.

Les lots de vaccins font donc l'objet avant leur commercialisation dans l'Union Européenne, d'un contrôle de l'AFSSAPS ou d'une autre autorité de santé européenne. Ceux-ci aboutissent à la délivrance d'un certificat de libération, permettant la circulation du lot en Europe.

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